Vòng chung kết UEFA Nations League 2021 được diễn ra vào tháng 10 năm 2021 và được tranh tài bởi 4 đội tuyển đứng đầu bảng của Hạng A. 4 đội được xếp vào các bảng 5 đội (thay vì bảng 6 đội) cho vòng loại giải vô địch bóng đá thế giới 2022, do đó để lại cơ hội mở ra ở giải đấu diễn ra vào tháng 10 năm 2021 để cạnh tranh ở vòng chung kết giải vô địch bóng đá các quốc gia.[4]

Vòng chung kết UEFA Nations League 2021 được diễn ra theo thể thức đấu loại trực tiếp một lượt, bao gồm hai trận bán kết, một trận play-off tranh hạng ba và một trận chung kết. Các cặp bán kết được xác định bằng phương pháp rút thăm mở.[5] Tất cả các trận đấu trong giải đều được sử dụng công nghệ goal-line và hệ thống video hỗ trợ trọng tài (VAR).

Ở Vòng chung kết UEFA Nations League 2021, nếu tỉ số hòa sau thời gian thi đấu chính thức:[6]

• Trong trận bán kết và chung kết, 30 phút hiệp phụ được diễn ra.[7] Nếu tỉ số vẫn hòa sau thời gian thi đấu hiệp phụ, đội thắng được xác định bởi loạt sút luân lưu.
• Trong trận play-off tranh hạng ba, hiệp phụ không được diễn ra, và đội thắng được xác định ngay bởi loạt sút luân lưu (đây là một sự thay đổi so với vòng chung kết 2019, giải đấu sử dụng hiêp phụ trong trận play-off tranh hạng ba).

Vào ngày 31 tháng 3 năm 2021, Uỷ ban điều hành UEFA đã phê duyệt việc sử dụng tối đa 5 quyền thay người trong các trận đấu tại Vòng chung kết UEFA Nations League 2021 (được phép thay cầu thủ thứ sáu vào sân).[8] Tuy nhiên, mỗi đội chỉ được trao ba cơ hội thay người, với cơ hội thứ tư được phép trong hiệp phụ, không bao gồm những thay người được thực hiện ở giờ nghỉ, trước khi bắt đầu hiệp phụ và giờ nghỉ ở hiệp phụ.[9] Việc sử dụng 5 quyền thay người được IFAB cho phép trong đại dịch COVID-19.[10]